Bigefinib 250

Việc điều trị nên được bắt đầu và giám sát bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.

Liều lượng:

- Người lớn: Liều khuyến cáo là 1 viên 250 mg, 1 lần mỗi ngày.

Nếu quên 1 liều không uống thuốc thì phải uống bù ngay khi bạn nhớ. Nếu thời gian dưới 12 giờ để uống liều tiếp theo, thì không nên uống bù liều đã quên. Không nên dùng liều gấp đôi (hai liều cùng một lúc) để bù cho liều đã quên.

- Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối với trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Chưa có việc sử dụng gefitinib liên quan ở trẻ em trong chỉ định của NSCLC.

- Người suy gan:

Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (có Child –Pugh B hoặc C) do xơ gan làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương. Các bệnh nhân này cần được theo dõi sát về tác dụng phụ. Nồng độ thuốc trong huyết tương không tăng nơi các bệnh nhân tăng aspartat transaminase (AST), phosphatase kiềm hoặc bilirubin do di căn gan.

- Người suy thận:

Không cần chỉnh liều nơi bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin > 20 ml/phút, chưa có nhiều dữ liệu về bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≤ 20 ml/phút và cần thận trọng đối với những bệnh nhân này.

- Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều theo tuổi tác bệnh nhân.

- Người có CYP2D6 chuyển hóa kém

Không cần chỉnh liều đặc biệt cho các bệnh nhân đã biết có kiểu gen CYP2D6 chuyển hóa kém, nhưng các bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ.

- Điều chỉnh liều do độc tính:

Nơi các bệnh nhân kém dung nạp bị tiêu chảy hoặc có tác dụng phụ trên da có thể được kiểm soát thành công bằng cách cho tạm ngưng dùng thuốc (khoảng 14 ngày) và sau đó cho dùng thuốc trở lại với liều 250 mg. Trường hợp bệnh nhân vẫn không dung nạp được thì phải ngưng dùng gefitinib và xem xét dùng thuốc thay thế khác.

Cách dùng: Thuốc dùng qua đường uống trong hoặc ngoài bữa ăn vào cùng một thời gian mỗi ngày. Nuốt trọn viên thuốc với một ít nước. Trường hợp không nuốt được có thể phân tán đều viên thuốc trong nước (không có ga). Không nên dùng chất lỏng khác. Không nên nghiền nát viên thuốc, nên thả viên thuốc vào một nửa cốc nước và khuấy cho đến khi viên thuốc được phân tán đều vào nước (có khi mất 20 phút) và uống ngay (trong vòng 60 phút). Tráng cốc với nửa cốc nước và uống luôn. Cũng có thể dùng dịch này qua ống thông mũi – dạ dày.

- Quá mẫn cảm với gefitinib hay bất cứ thành phần nào của thuốc.

- Phụ nữ cho con bú.

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Trong bộ dữ liệu tổng hợp từ các thử nghiệm lâm sàng (2462 bệnh nhân được điều trị bằng gefitinib), các tác dụng phụ được báo cáo thường xuyên nhất, xảy ra ở hơn 20% bệnh nhân, là tiêu chảy và phản ứng da ( bao gồm phát ban, mụn trứng cá, da khô và ngứa). Các tác dụng phụ thường xảy ra trong tháng điều trị đầu tiên và thường có hồi phục. Khoảng 8% bệnh nhân bị tác dụng phụ nặng (tiêu chuẩn độc tính thường gặp (CTC) độ 3 hoặc 4). Khoảng 3% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ.

Bệnh phổi kẽ (ILD) đã xảy ra ở 1,3% bệnh nhân, thường nặng (CTC độ 3-4). Đã có một vài trường hợp gây tử vong được báo cáo.

Các tác dụng phụ sắp xếp theo phân loại hệ cơ quan và tần suất được liệt kê trong bảng sau:

Tần suất của các tác dụng phụ của thuốc liên quan đến các giá trị xét nghiệm bất thường dựa trên những bệnh nhân có mức CTC thay đổi từ 2 độ trở lên so với trị số ban đầu trong các tham số xét nghiệm liên quan.

* Tác dụng này có thể xảy ra cùng với các tình trạng khô khác (chủ yếu là phản ứng ngoài da) khi dùng gefitinib.

** Bao gồm vài báo cáo riêng biệt về suy gan mà trong một số trường hợp dẫn đến tử vong.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD)

Trong thử nghiệm INTEREST, tỷ lệ mắc các tác dụng phụ loại ILD là 1,4% (10) bệnh nhân ở nhóm gefitinib so với 1,1% (8) bệnh nhân ở nhóm docetaxel. Một trường hợp ILD đã gây tử vong và điều này xảy ra ở một bệnh nhân đang dùng gefitinib.

Trong thử nghiệm ISEL, tỷ lệ các tác dụng phụ loại ILD trong tổng dân số là khoảng 1% ở cả hai nhóm điều trị. Đa số các tác dụng phụ loại ILD được báo cáo là từ bệnh nhân người châu Á và tỷ lệ mắc bệnh ILD ở bệnh nhân người châu Á điều trị bằng gefitinib và giả dược lần lượt là khoảng 3% và 4%. Một trường hợp đã gây tử vong và điều này xảy ra ở bệnh nhân dùng giả dược.

Trong một nghiên cứu giám sát hậu mãi ở Nhật (3350 bệnh nhân), tỷ lệ bệnh nhân dùng gefitinib bị ILD là 5,8%. Tỷ lệ ILD gây tử vong là 38,6%.

Trong một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở giai đoạn III (IPASS) trên 1217 bệnh nhân so sánh dùng gefitinib với hóa trị liệu kép carboplatin / paclitaxel như phương pháp điều trị ban đầu ở các bệnh nhân bị NSCLC tiến triển ở châu Á, tỷ lệ tác dụng phụ loại ILD là 2,6% trong nhóm dùng gifitinib so với 1,4% ở nhóm điều trị bằng carboplatin / paclitaxel.

Thông báo NGAY cho bác sĩ HOẶC DƯỢC SĨ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc

Khi muốn bắt đầu điều trị bằng thuốc này, điều quan trọng là cần phải làm xét nghiệm đánh giá đột biến gen EGFR tại mô khối u cho tất cả bệnh nhân. Nếu mẫu khối u không đánh giá được, thì có thể xét nghiệm ADN khối u lưu chuyển trong máu từ mẫu máu.

Chỉ dùng các phương pháp đã được chứng minh là chính xác, đáng tin cậy và nhạy để xác định tình trạng đột biến gen EGFR của mô khối u hoặc ADN khối u lưu chuyển để tránh các kết quả âm tính giả hoặc dương tính giả.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD)

Bệnh phổi mô kẽ, có thể khởi phát cấp tính, đã được quan sát thấy ở 1,3 % bệnh nhân đang dùng thuốc này, và một vài trường hợp có thể bị tử vong. Nếu bệnh nhân có biểu hiện xấu đi với các triệu chứng hô hấp như khó thở, ho và sốt, nên tạm ngưng dùng thuốc và cho kiểm tra ngay. Nếu chẩn đoán xác định là bệnh phổi mô kẽ, nên ngưng dùng thuốc này và điều trị bằng các biện pháp thích hợp.

Trong một nghiên cứu dược lý dịch tễ có đối chứng tại Nhật Bản trên 3159 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) được dùng thuốc này hoặc hóa trị được theo dõi trong 12 tuần, các yếu tố nguy cơ phát triển bệnh phổi mô kẽ (ILD) như sau đã được xác định (bất kể bệnh nhân dùng thuốc này hoặc hóa trị) là: hút thuốc lá, tình trạng thể chất kém (PS ≥ 2), giảm thể tích phổi bình thường có chứng cứ chụp cắt lớp CT (≤ 50%), mới được chẩn đoán NSCLC (< 6 tháng), đã có bệnh phổi mô kẽ (ILD) từ trước, lớn tuổi (≥ 55 tuổi) và bệnh tim đi kèm. Có sự tăng nguy cơ ILD trong nhóm dùng gefitinib so với nhóm dùng hóa trị được phát hiện chủ yếu ở 4 tuần đầu điều trị (điều chỉnh OR 3,8; 95% CI 1,9 đến 7,7) sau đó nguy cơ tương đối thấp hơn (điều chỉnh OR 2,5; 95% CI 1,1 đến 5,8). Trong số bệnh nhân bị ILD ở cả 2 nhóm điều trị thì nguy cơ tử vong cao ở nhóm bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ sau: hút thuốc lá, giảm thể tích phổi bình thường có chứng cứ chụp cắt lớp CT (≤ 50%), đã có bệnh phổi mô kẽ (ILD) từ trước, lớn tuổi (≥ 65 tuổi) và các vùng dính liền với màng phổi quá rộng (≥ 50%).

Nhiễm độc gan và suy gan

Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng alanin aminotransferase, aspartat aminotransferase, bilirubin) đã được phát hiện, đôi khi biểu hiện như viêm gan. Đã có vài báo cáo về suy gan trong đó một số trường hợp dẫn đến kết quả tử vong. Do đó, cần phải xét nghiệm chức năng gan định kỳ. Nên dùng thuốc thận trọng khi có xuất hiện thay đổi chức năng gan từ nhẹ đến trung bình. Nên xem xét ngưng dùng thuốc nếu các thay đổi này là nghiêm trọng.

Suy giảm chức năng gan do xơ gan đã được chứng minh là dẫn đến tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương.

Tương tác với các thuốc khác

Các chất gây cảm ứng enzym CYP3A4 có thể làm tăng chuyển hóa gefitinib và giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương. Vì vậy, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng CYP3A4 (như phenytoin, carbamazepine, rifampicin, các barbiturate hoặc St John's Wort) có thể làm giảm hiệu quả điều trị và cần phải tránh.

Ở những bệnh nhân có kiểu gen CYP2D6 chuyển hóa kém, việc điều trị bằng chất ức chế CYP3A4 mạnh có thể dẫn đến tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương. Khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế CYP3A4, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về tác dụng phụ của gefitinib.

Tăng INR và/hoặc các biến cố xuất huyết đã được báo cáo ở một số bệnh nhân đang dùng warfarin cùng với gefitinib. Nên thường xuyên theo dõi sự thay đổi về thời gian prothrombin (PT) hoặc INR ở bệnh nhân đang dùng warfarin và gefitinib.

Các thuốc làm tăng đáng kể và kéo dài độ pH dịch vị, như các thuốc ức chế bơm proton, các thuốc kháng H2 có thể làm giảm sinh khả dụng và nồng độ gefitinib trong huyết tương và vì thế có thể giảm hiệu quả của thuốc. Các thuốc kháng acid nếu thường dùng gần với thời gian dùng gefitinib cũng có thể cho kết quả tương tự.

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, dùng gefitinib kết hợp với vinorelbine cho thấy rằng gefitinib có thể làm trầm trọng thêm tác dụng làm giảm bạch cầu trung tính của vinorelbine.

Các cảnh báo khác

Bệnh nhân cần được tư vấn tìm đến bác sĩ ngay lập tức nếu họ bị tiêu chảy nặng hoặc dai dẳng, buồn nôn, ói mửa hoặc biếng ăn vì có thể gián tiếp dẫn đến mất nước. Những triệu chứng này phải được xử trí theo bệnh cảnh lâm sàng.

Bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng gợi ý viêm giác mạc cấp hoặc xấu đi: viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, mờ mắt, đau mắt và / hoặc mắt đỏ cần được chuyển ngay đến bác sĩ nhãn khoa.

Nếu chẩn đoán viêm loét giác mạc được xác định, phải ngưng điều trị bằng gefitinib và nếu các triệu chứng không khỏi, hoặc bị lại khi tái dùng thuốc thì phải nghỉ đến ngưng thuốc vĩnh viễn.

Trong 1 nghiên cứu pha I/II sử dụng thuốc này và xạ trị ở các bệnh nhi mới được chẩn đoán u thần kinh đệm cuống não hoặc u thần kinh đệm ác tính đã được cắt bỏ không hoàn toàn, có 4 trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương (trong đó có 1 trường hợp tử vong) đã được ghi nhận trong 45 bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Một trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương ở trẻ u màng não thất cũng được ghi nhận trong thử nghiệm dùng thuốc này một mình. Việc tăng nguy cơ xuất huyết não ở các bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ sử dụng thuốc này chưa được thiết lập.

Thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng gefitinib. Trong hầu hết các trường hợp, đều có liên quan đến các yếu tố nguy cơ đã biết khác, bao gồm dùng kết hợp với các thuốc khác như steroid hoặc NSAID, có tiền sử loét dạ dày, tuổi tác, hút thuốc lá hoặc có di căn ruột ở nơi thủng.

Lactose

Do sản phẩm này có chứa tá dược lactose monohydrat, không nên dùng cho những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu lactase, hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

TRƯỜNG HỢP CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai:

Chưa có dữ liệu về sử dụng thuốc này cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản. Tiềm năng nguy cơ trên người còn chưa rõ. Không dùng thuốc này cho phụ nữ mang thai trừ khi thật cần thiết.

Phụ nữ cho con bú

Chưa biết rõ gefitinib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu cho thấy gefitinib và các chất chuyển hóa đi vào sữa của chuột thí nghiệm. Chống chỉ định dùng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ cho con bú, nếu cần dùng thuốc thì phải ngưng cho con bú.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC:

- Trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 cho thấy một số lượng hạn chế bệnh nhân khi dùng liều cao đến 1000 mg/ ngày có thể làm tăng tần suất và độ nặng của các tác dụng phụ chủ yếu là tiêu chảy và nổi ban.

- Xử trí: Không có chất giải độc đặc hiệu và phương pháp xử trí đặc biệt, có thể điều trị triệu chứng, đặc biệt các trường hợp tiêu chảy nặng cần được điều trị thích hợp và theo dõi tại bệnh viện.

Trong một nghiên cứu, một số lượng hạn chế bệnh nhân được điều trị với liều từ 1500 mg đến 3500 mg hàng tuần cho thấy nồng độ tiếp xúc với thuốc không tăng khi tăng liều, các tác dụng phụ chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình và phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của thuốc.